青霉素：挽救上百万生命的抗生素

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▲青霉素分子结构式（图片来源：PubChem）

青霉素是第一批有效治疗多种细菌感染的抗生素，它的出现让很多原本致命的感染得以治疗。1928年，Alexander Fleming爵士首次发现被霉菌感染的培养皿中，霉菌附近的细菌生长受到了抑制。11年后，牛津大学的科学家Howard Florey和Ernst Chain在小鼠和人类中开始验证青霉素的杀菌能力，并且进一步开发出系统合成青霉素的方法。在1945年，这三位科学家因为与青霉素发现相关的研究荣获诺贝尔生理学或医学奖的殊荣。

时至今日，青霉素仍然是世界上最常用的抗生素之一，它也是一款共价药物（covalent drug），能够与靶点形成共价键，从而不可逆地改变靶点的功能。理性设计共价药物的新药开发理念近年来受到人们越来越多的关注，不但催生了重磅疗法，还为靶向不可成药靶点提供了新策略。

氯丙嗪：首批直接治疗心理学疾病的药物之一

▲氯丙嗪分子结构式（图片来源：PubChem）

氯丙嗪最初被开发用于在手术麻醉时帮助患者稳定情绪，在1952年，法国医生Henri Laborit在一名24岁的精神病发作患者身上检验了这款药物与其它疗法联用的效果，3周之后，这名患者成功恢复到可以出院的地步。

氯丙嗪在精神病发作患者中的应用迅速得到推广，在1954年它获得了美国FDA的批准。它是第一代抗精神病药物（antipsychotics）之一。它的出现代表着精神疾病可以通过化学药物治疗，开启了精神药理学的时代，也永远改变了心理学的实践。

口服避孕药：变革社会的药丸

▲炔诺酮分子结构式（图片来源：PubChem）

在上世纪20年代，科学家们已经知道给动物注射黄体酮等生殖激素可以防止怀孕，然而直接使用黄体酮作为药物却面临多重挑战。它需要注射或者口服很大剂量才能在人体中产生效果。

1951年，化学家Carl Djerassi，Luis Miramontes和George Rosenkranz合成了首个黄体酮类似物炔诺酮，它在低剂量下口服也能生效，为开发口服避孕药打开了大门。

1957年，美国FDA批准了首款炔诺酮和美雌醇的组合疗法，用于治疗月经失常，并在1960年首次批准它成为口服避孕药。通过将计划生育后代的权力交给女性，口服避孕药变革了社会。

抗病毒疗法：将致命疾病变为可控的慢性疾病

▲齐多夫定的分子结构式（图片来源：Fvasconcellos [Public domain]，from Wikimedia Commons）

上世纪80年代，艾滋病最初被发现时是让人“闻之色变”的致命疾病。然而在科学家的不懈努力下，导致艾滋病的HIV病毒被迅速发现，让开发针对HIV的抗病毒疗法成为可能。1987年，美国FDA批准首款抗病毒疗法齐多夫定（zidovudine），为人类抗击HIV提供了第一个武器。它通过抑制病毒的逆转录酶防止病毒复制。

不过单一药物的治疗会迅速让HIV病毒产生耐药性，上世纪90年代中期，洛克菲勒大学艾滋病研究所何大一教授及其团队提出后来俗称的鸡尾酒疗法。他们发现如果一次向患者提供3-4种不同的药物，就有望超越HIV病毒的变异速度，束缚住病毒的手脚。首个蛋白酶抑制剂沙奎那韦在1995年末获美国FDA批准上市。1996年，何大一教授团队发现，接受鸡尾酒疗法的患者，体内的HIV病毒水平迅速降低到无法检测到水平。这一成果引来了轰动！第二年，鸡尾酒疗法成为了治疗艾滋病的标准疗法。当年，艾滋病相关死亡率下降了47%，接近一半！

如今，随着更多抗病毒药物类型不断涌现，HIV感染者只要坚持服用药物，预期寿命已经与普通人相当。这些药物不但能够延长患者的寿命，而且在高风险受到感染的人群中使用还可以预防HIV感染的发生。

伊马替尼：开启癌症靶向治疗的新篇章

▲伊马替尼分子结构式（图片来源：PubChem）

伊马替尼（商品名，格列卫）在2001年首次被FDA批准治疗慢性髓系白血病（CML），它是首批设计用于靶向导致癌症的特定基因变异的精准疗法之一，开启了癌症精准治疗的时代。最初，药物开发人员避免靶向蛋白激酶，因为人体中有许多不同的蛋白激酶，它们在正常生理过程中起到不可或缺的作用。靶向蛋白激酶的药物如果没有很好的特异性，会产生毒性。上世纪80年代末，Ciba‑Geigy公司的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。经过一系列的设计与修饰，伊马替尼彰显出了极高的特异性抑制能力。只要细胞表达导致CML的BCR-Abl蛋白，其生长就会被这款分子抑制。

在临床应用中，这款药物表现出堪称奇迹般的疗效，将CML患者的5年生存率从之前的30%提高到近90%。

撰稿人 | 药明康德

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发